Диабетическая кардиомиопатия и атеросклероз

Причиной смерти у 80% людей с сахарным диабетом (СД) являются сердечно-сосудистые заболевания. При проспективных исследованиях показано, что риск инфаркта миокарда при СД выше, чем в популяции, а продолжительность жизни при развитии сердечной недостаточности – ниже.

Вся информация на данной странице представлена в полном соответствии с миссией нашей организации АНО"Аритм". Мы созданы для того, чтобы развивать информационные технологии помощи инвалидам и маломобильным гражданам. Представленная информация помогает инвалидам и маломобильным гражданам жить с их недугами, а также способствует профилактике заболеваний, могущих привести к инвалидности.

Примечательно, что показатель смертности не зависел от типа инфаркта: с Q-волной или без Q-волны. Это заставляет предположить, что существуют некоронарные механизмы развития патологии сердца.

В 1972 г. на примере 4 больных был сформулирован термин «диабетическая кардиомиопатия» (ДК), подразумевавший развитие застойной сердечной недостаточности без наличия артериальной гипертензии (АГ), коронарной, клапанной или врожденной патологии. Если в первых исследованиях, посвященных этой проблеме, кардиальную патологию при СД связывали с атеросклерозом экстрамуральных коронарных сосудов, то уже в конце 1970-х годов появились публикации, в которых на примере взрослых пациентов описывались случаи ДК, подтвержденной эхо- и ангиографически, никак не связанной с атеросклерозом. В рамках Фремингемского исследования показано, что застойная сердечная недостаточность при СД развивается вне связи с возрастом, АГ, клапанными пороками сердца, ожирением, гиперлипидемией или патологией коронарных сосудов.

ДК является патологией сердечной мышцы, проявляющейся широким спектром биохимических и структурных нарушений, выливающихся в систолическую и диастолическую дисфункции и завершающихся застойной сердечной недостаточностью. ДК длительное время протекает бессимптомно, и у большинства пациентов существует значительный разрыв во времени между появлением структурно-функциональных нарушений и ее клинической манифестацией. Субклинические нарушения систолических и диастолических функций сердца документированы, по данным эхокардиографии, радионуклидной ангиографии и даже катетеризации сердца.

Молекулярные основы ДК

В качестве основы ДК принято рассматривать гипергликемию, гиперлипидемию, увеличение числа свободных радикалов. Все это вызывает нарушение факторов транскрипции, экспрессии генов, утилизации метаболитов миокарда, роста миокардиоцитов, функции эндотелия и комплаенса миокарда.

Гипергликемия приводит к гликозилированию продуктов обмена, которые деактивируют оксид азота. В итоге снижается способность коронарных сосудов к расширению. Хроническая гипергликемия вызывает резкое увеличение числа радикалов кислорода в митохондриях, что приводит к угнетению транскрипции, клинически проявляющемуся систолической дисфункцией. Гликирование тканей непосредственно ведет к нарушению обмена кальция в миокарде с нарушением сократимости. Указанные нарушения объясняются следующим образом. SEARCA-2a (саркоплазматическая/эндоплазматическая ретикулярная Са2+-АТФаза 2а) ответственна за восстановление концентрации внутриклеточного кальция, что завершает сокращение и позволяет развиться полноценной диастоле. SEARCA2a является Р-типом АТФазы, переводящим энергию фосфорорганических связей в транспорт кальция против его электрохимического градиента. Скорость восстановления SEARCA-2a низкая, что делает фермент чувствительным к посттрансляционным нарушениям, особенно при хронических заболеваниях. Гликирова ние SEARCA-2a угнетает ее активность и удлиняет релаксацию миокарда.

Одновременно избыток радикалов, подавляя оксид азота, стимулирует реакции воспаления, ингибирует полиаденозинрибопротеинполимеразу. Последнее приводит к дисфункции эндотелия. Степень нарушения диастолических свойств миокарда прямо зависит от уровня гликированного гемоглобина, отражающего степень гликирования белков миокарда, образования перекисей и отложения коллагена в миокарде с его фиброзом. Процесс лимитируется усилением синтеза металлотионеина, сильного антиоксиданта, разрывающего поперечные связи коллагена, с улучшением эластичности миокарда.

Концентрация жирных кислот в миокарде возрастает вне зависимости от уровня гиперлипидемии или состояния эндотелия коронарных артерий. Повышение концентрации жирных кислот обусловлено нарушением метаболизма собственно миокарда путем усиления β-окисления и накопления в митохондриях длинноцепочечного ацилкорнитина, ведущего к разобщению процессов окиcлительного фосфорилирования. Усиление окисления жирных кислот за счет угнетения пируватдегидрогеназы ухудшает утилизацию глюкозы и пирувата. В результате накапливаются промежуточные продукты окисления и усиливается синтез церамида, что стимулирует апоптоз. Нарушения гликолиза, нарастание концентрации пирувата и зависимость от жирных кислот как источника ацетил-коэнзима А приводит к нарушению энергетики миокарда с изменением соотношения сократимость–расслабление.

Протеинкиназа С, активность которой в стенках сосудов повышается при гипергликемии, обусловливает повышение сосудистой проницаемости, снижение кровотока в миокарде, отложение экстрацеллюлярного матрикса, утолщение базальной мембраны капилляров.

Система ренин–ангиотензин активируется при СД и вызывает ремоделирование миокарда. В эксперименте на крысах как моделях СД показано, что повышение экспрессии ангиотензина II ведет к гипертрофии миокарда и апоптозу. Эти и многие другие находки выстраивают молекулярную базу для назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для предупреждения и обратного развития ДК.

Альдостерон, как и ангиотензин II, дозозависимо способствует пролиферации фибробластов в сердце человека и накоплению коллагена. В сердце существует собственная система альдостерон–ренин–ангиотензин. Гипергликемия активирует эту систему, появляются распространенные поля фиброза, что является основным признаком дилатационной кардиомиопатии (ДКМП).

Гипоксией индуцибельный фактор I (ГИФ)/фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ) – важные составляющие формирования ДК. У пациентов с СД неадекватное формирование новых сосудов в ответ на ишемию миокарда может быть причиной плохого образования коллатералей, инфаркта и низких репаративных возможностей. В нормальных условиях сосудистая стенка находится в покое, но активируется под влиянием гипоксии. Гипоксические стимулы реализуются через ГИФ, регулятор транскрипции, который действует через специфический промотер (HRE – hipoxia response element), присутствующий во многих промотерах генов, в том числе в ФРСЭ. В обычных условиях ГИФ быстро разрушается протеазами, но стабилизируется гипоксией и свободными радикалами, приобретая транскрипционную активность. ФРСЭ играет важную роль в репаративных процессах в сердце. Показано, что после инфаркта миокарда значительно возрастает концентрация информационный РНК (иРНК) ФРСЭ в кардиомиоцитах, в гладкомышечных элементах сосудистой стенки и в инфильтрирующих зону инфаркта макрофагах. Уровень ГИФ-1α повышается на ранних стадиях инфаркта, повы шение ФРСЭ отмечается на поздних стадиях течения инфаркта. Но при СД экспрессия иРНК и собственно белка ФРСЭ, точно так же как и его рецепторов ФРСЭ-Р1 и ФРСЭ-Р2, снижена на 40–70%. Это положение касается как инсулинзависимого, так и инсулиннезависимого СД. В настоящее время для лечения СД применяется тиазолидинедион, который в 4 раза повышает уровень циркулирующего ФРСЭ и в 3 раза – уровень иРНК ФРСЭ в адипоцитах.

Экспрессия генов, определяющих принципиально важные механизмы патогенеза ДК, оказывается нарушенной при СД. В эксперименте уже через 6 нед после развития стрептозоцининдуцированного диабета повышается экспрессия гена мышечной карнитин пальмитоилтрансферазы 1–8, которая участвует в передаче возбуждения. В мембранах клеток нарушается активность Na+/K+АТФазы, обмена Na+/Ca2+ и активности кальциевой помпы Na+/Ca2+, что ведет к перегрузке кардиомиоцитов кальцием в процессе развития ДКМП. В результате нарушения ионного баланса и, соответственно, реполяризации резко возрастает вероятность аритмий. Уже через 14 дней после начала индуцированного СД типа 1 снижается экспрессия иРНК и белков калиевых каналов (Kv2.1, Kv4.2, Kv4.3) в кардиомиоцитах левого желудочка (ЛЖ). Одновременно активируется программа фетальных генов, т.е. реэкспрессируются гены, действовавшие в период внутриутробной жизни и угнетенные после рождения. Указанные гены определяют сократительный протеин β-МНС (β-миозин тяжелой цепи), предсердную легкую цепь и α-актин легкой цепи скелетной мускулатуры. Концентрация этих соединений возрастает при сердечной недостаточности и гипертрофии миокарда. Одновременно угнетается α-изоформа (быстрая) миозина тяжелой цепи, которая по своей энзимной активности в 3–4 раза превосходит β-изоформу. Все это ведет к снижению сократимости миокарда при СД, его гипертрофии, а затем – атрофии, т.е. СД индуцирует экспрессию тех же самых генов, что и при генетической определенной сердечной недостаточности, что объясняет общие проявления ДК и застой ной сердечной недостаточности, хорошо известной кардиологам. Крайне интересно, что экспрессия фетальных генов останавливается β-блокаторами. Эти сведения принципиально важны для диабетологов, но в научно-практических исследованиях по диабетологии они не использовались.

Нарушения функции эндотелия – и предиктор, и следствие атеросклероза. Для СД типичны структурные и функциональные нарушения эндотелия. Этому способствуют хронические гипергликемия и дислипидемия. Гипергликемия приводит к нарушению образования оксида азота эндотелием, повышению продукции сосудосуживающих простагландинов, гликированных протеинов, молекул адгезии, тромбоцитарных и сосудистых факторов роста. Все указанное способствует повышению сосудистой проницаемости и ремоделированию. Процессы разыгрываются на фоне слущивания эндотелия, потери межклеточных связей, нарушения синтеза белков, изменений экспрессии гликопротеинов, стимулирующих адгезию моноцитов и лейкоцитов и их миграцию из сосуда. К тому же гипергликемия способствует усиленному синтезу матрикса, что приводит к утолщению базальной мембраны. Нарушения структурно-функциональных характеристик эндотелия приводят не только к атеросклерозу, но и к затруднениям коллатерального кровотока, что существенно угнетает микроциркуляцию при СД.

Снижение эластичности стенок артерий хорошо известно при СД и обусловлено фиброзом при эндотелиальной дисфункции. Существует прямая связь между ригидностью стенок артерий и миокарда ЛЖ. Особенно ухудшается состояние субэндокардиальных слоев ЛЖ, критически важных для нормального кислородного обеспечения миокарда. Низкий комплаенс стенок больших артерий изменяет время движения пульсовой волны и сказывается на нагрузке ЛЖ. Кровь, выброшенная в систолу из ЛЖ, отражается от стенок сосудов, и часть волны возвращается к сердцу, создавая дополнительное давление, повышая постнагрузку и снижая коронарное перфузионное давление. Конечным эффектом этих нарушений является ишемия, особенно отчетливо выраженная в субэндокардиальных слоях. Если ишемия существует как хронический фактор, она ведет к интерстициальному фиброзу и сердечной недостаточности.

Патология вегетативной (автономной) нервной системыво многом определяет состояние сердца, сосудов и кровообращения и ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистых катастроф при СД. Нарушения вегетативной нервной системы сопровождаются сниженным вазодилататорным эффектом коронарных артерий в ответ на симпатическую стимуляцию. По данным K.Kahn, у 21% больных с СД нарушена диастолическая функция ЛЖ, степень нарушений коррелирует с выраженностью изменений вегетативной нервной системы. Показана связь между изменениями парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и нарушениями кардиальных функций. Последние проявлялись низкой вариабель ностью ритма во время глубокого дыхания и снижением скорости притока крови в ЛЖ в фазу быстрого наполнения.

Клиническое значение разных методов исследования для раннего выявления ДК и макроангиопатий

Как следует из ранее изложенного, СД сопровождается разнообразными молекулярными изменениями в сердце и крупных сосудах, что приводит к формированию достаточно специфической ДК и макроангиопатии. В последнем случае самым известным вариантом является атеросклероз аорты. Однако лечащему врачу важно диагностировать органные изменения до их клинической манифестации, поэтому должны быть решены проблемы выбора методик, их наиболее рационального использования и клинической интерпретации полученных данных.

В научной и практической литературе представлено много сведений о роли и значении тех или иных методов исследования. Известны работы по оценке результатов электрокардиографии, в том числе и ее модификаций (усиленные отведения, ортогональные и т.д.), изучение вариабельности ритма сердца. Но врачу всегда хотелось объединить сведения и о структуре, и о функции органа. Такие результаты могут дать методики неинвазивной интраскопии. Банальная рентгенография (кимография) недостаточно информативна для выявления ранних изменений. Например, требуются массивные атеросклеротические наложения, чтобы они визуализировались как кальцинирование стенок аорты. Безусловно, когда заходит речь о современных визуализирующих методиках, мысль врача тут же обращается к компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и даже к эмиссионной фотонной КТ.

КТ позволяет достаточно легко выявить кальциноз коронарных артерий. Эти находки хорошо коррелируют с гистологическими и ангиографическими проявлениями коронарного атеросклероза и вполне оправдывают себя как фактор риска коронарных катастроф. У 10–11% молодых (17–28 лет) пациентов при длительности течения СД более 5 лет методом КТ обнаруживают кальцинаты в коронарных артериях.

МРТ не является рутинной методикой в диабетологии, особенно если речь идет об определении резервного потока крови в миокарде или изучении эластических свойств миокарда ЛЖ. Эти исследования проводились в кардиологических клиниках при вполне определенной возрастной патологии.

И КТ, и МРТ – процедуры, требующие много времени, лимитированные числом установок, сгруп пированных преимущественно в крупных лечебно-диагностических учреждениях. Поэтому врач обоснованно обращает свой взор на исследования, позволяющие получить такие же или по крайней мере сопоставимые результаты, при меньших экономических затратах и большей доступности. К таким исследованиям относится ультразвуковая диагностика.

Ультразвуковые исследования. Известный кардиолог D.Dresher сравнивал эхокардиографию с волшебным фонариком, который позволяет заглянуть в темную комнату через окно и рассмотреть все подробности. Существуют разные варианты ультразвуковых исследований, которые используются для диагностики состояния ЛЖ и аорты.

М-режим основан на реализации феномена ложной временной развертки одноплоскостного изображения, поэтому сложно получить представление о глобальной структуре сердца. Исследование фаз сердечного цикла, исходя из траектории движения задней стенки ЛЖ, а скоростей притока – на основе соотношения объемов Teicholz, требует больших трудовых затрат.

Конвенциональная эхокардиография (2D-режим, эхокардиография в режиме реального времени) была внедрена в широкую практику значительно позже. Данная методика позволяет получить изображение в двух плоскостях. С ее внедрением повысилось качество изображения, расширились возможности оценки анатомо-функционального состояния сердца. У 22–33% людей с СД 2-го типа обнаружено утолщение миокарда ЛЖ даже без АГ или использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Это можно было бы списать на избыточную массу тела и возможную кардиодистрофию, которые свойственны пациентам с СД 2-го типа, но и у больных СД 1-го типа также обнаружено утолщение миокарда ЛЖ. Утолщение миокарда наблюдалось у пациентов с микроальбуминурией. Некоторые авторы показали, что нарастание массы ЛЖ у женщин протекало вне связи с другими факторами риска сердечно-сосудистой патологии, а у мужчин такой независимости гипертрофии ЛЖ от факторов риска не было. Увеличение массы миокарда отражает не только его реструктуризацию, ремоделирование, но и гипертрофию кардиомиоцитов в ответ на их усиленную работу. Работа миокарда как физическая величина может отражать степень адаптации и хорошо рассчитывается по данным эхокардиографии. Работа миокарда определяется потреблением кислорода, которое в свою очередь определяется показателем внутримиокардиального напряжения. Методика хорошо известна в кардиологии, в частности при коронарной патологии. Применялась она и в ревматологии, но в детской диабетологии известна очень мало.

Ультразвуковая диагностика даже в конвенциональном режиме является настолько чувствительной, что позволяет оценить плотность тканей. Фиброз миокарда, свойственный диабетической кардиомиопатии, изменяет его акустические свойства. Меняется интенсивность отраженного ультразвука, что регистрируется по изменению свечения экрана и может быть математически доказано. Эти изменения регистриро вались до нарушения систолических функций, но коррелировали с наличием ретинопатии, нейропатии и нефропатии.

Если основные систолические показатели всегда определяются при изучении сократительной функции сердца, то диастолическим уделяется меньше внимания. Диастолические объемновременные параметры характеризуют эластические свойства миокарда. Диастолические функции миокарда наилучшим образом выявляются по данным допплерографии, причем вне зависимости от основного патологического состояния. Пульсовая допплерография регистрирует изменения потока крови через левое атриовентрикулярное отверстие. Ее результаты коррелируют с таковыми инвазивных методик и ангиографическими данными и не определяются патологическими факторами, изменяющими геометрию ЛЖ. Характеристики диастолы, являющейся активным физиологическим процессом, нарушаются раньше систолических и в отличие от них не зависят от артериального давления и концентрации некоторых гормонов коры надпочечников. Ранние функциональные нарушения сводятся к торможению притока крови в фазу быстрого расслабления ЛЖ при сохранном объеме выброса, удлинению фазы изоволюмного расслабления, увеличению объема поступающей крови в фазу сокращения левого предсердия. Нарушения соотношения скоростей притока крови в ЛЖ в фазы быстрого наполнения и сокращения левого предсердия зависят от изменений вегетативной нервной системы и коррелируют с результатами сцинтиграфических исследований. Снижение эластичности ЛЖ (нарастание его ригидности) проявлялось удлинением периода преэжекции (PEP – изоволюмное сокращение), укорочением периода эжекции (ET – выброс) с увеличением их соотношения (PEP/ETLV). Причем эти нарушения были зарегистрированы у пациентов с СД без признаков микро- или макрососудистых осложнений. Отсутствие такого повреждающего фактора, как АГ, позволило предположить, что причиной гипертрофии ЛЖ и диастолических нарушений является ригидность сосудов.